靶向甲氨蝶呤前药与七甲川菁染料偶联，通过双模态成像改善化疗效果并实现自身激活监测

摘要： 治疗诊断学前药在降低副作用及评估体内前药治疗效果方面具有重要作用。特别是基于小分子偶联的治疗诊断前药因其结构清晰简单而备受关注。本研究合成了一种新型肿瘤靶向、谷胱甘肽激活的偶联型治疗诊断前药（Cy-SS-MTX）。该前药通过二硫键将Cy（IR780）与甲氨蝶呤（MTX）偶联构建而成——Cy染料作为靶向分子将前药递送至癌细胞后，肿瘤内高浓度谷胱甘肽会激活该前药。细胞实验表明该前药具有优异的肿瘤靶向能力，同时显著提升了抗肿瘤效果并大幅降低游离MTX对正常细胞的毒性。此外，由于Cy与MTX间的分子内电荷转移，前药中Cy结构在紫外-可见光谱中呈现654 nm吸收峰；当谷胱甘肽断裂前药的二硫键后，Cy结构出现新的802 nm吸收峰，同时荧光发射峰从激发波长640 nm时的750 nm转变为激发波长745 nm时的808 nm。近红外激光激发下的光声信号在680 nm和808 nm处也发生相应变化。体内实验证实，该前药成功实现了通过荧光/光声成像实时追踪MTX激活过程并进行肿瘤靶向治疗。本研究进一步证实：以肿瘤靶向七甲川菁染料为报告基团的小分子偶联前药，可有效应用于靶向治疗及药物激活过程的实时监测。